以埃必维知识产权保护为例谈疫苗研发企业的专利布局


发布日期:2022-10-25 阅读次数:2965 来源:中国食品药品网

摘要:



  脊髓灰质炎是由脊髓灰质炎病毒引起的一种急性传染病。该疾病主要通过疫苗进行预防,相关疫苗主要有两种:利用野生脊髓灰质炎病毒株生产的灭活疫苗(IPV)和利用减毒的脊髓灰质炎病毒株制备的口服减毒活疫苗(OPV)。IPV的优点是便于保存和运输,副作用小;OPV的优点是接种方便,接种量小,可引起机体的继发性免疫,免疫效果好。


  为了全面消灭脊髓灰质炎,2013年世界卫生组织(WHO)通过《全球消灭脊髓灰质炎最后阶段战略规划(2013—2018)》,要求使用OPV的国家于2015年10月以后在常规免疫程序中引入至少一剂IPV,并逐步全部替换为IPV。2015年1月,原国家食品药品监督管理总局批准了具有我国完全自主知识产权的全球首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗埃必维(Sabin-IPV)的上市申请。该疫苗由中国医学科学院医学生物学研究所(以下简称医学生物学研究所)研发,打破了当时我国没有国产IPV的现状,它的上市对我国彻底消灭脊髓灰质炎发挥了至关重要的作用。医学生物学研究所成立于1958年8月,主要任务是研制、生产脊髓灰质炎疫苗,我国第一粒脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸(OPV)就诞生于此。然而,使脊髓灰质炎糖丸疫苗脱胎换骨成为免疫效果更佳、安全性更高的注射用IPV并非一日之功。


数十年技术沉淀造就埃必维


  早在1983年,医学生物学研究所的科研人员就开始进行脊髓灰质炎灭活疫苗的研究。为了避免野生病毒株带来的风险,科研人员决定采用生产减毒活疫苗的Sabin株制备灭活疫苗。然而,由于在制备Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗时,使用的甲醛灭活剂导致Sabin病毒的保护性抗原不稳定,因此产生的灭活疫苗免疫原性不及野生型脊髓灰质炎病毒灭活疫苗。解决上述问题的一个重要方法是增加抗原数量。但是,相对于野生型病毒,Sabin株产量本来就很低,如果采用传统的病毒培养方法势必要扩大生产规模,而生产规模的扩大将大大增加疫苗生产成本,影响IPV的普及。因此,需要优化Sabin株的培养方法以提高病毒的产量,进而获得足够的抗原达到有效诱导免疫反应的水平。


  经过20多年的努力,该研究所于2004年9月提交两项发明专利申请,分别涉及减毒株脊髓灰质炎疫苗的培养方法和减毒株脊髓灰质炎灭活疫苗后处理方法,为灭活疫苗的制备奠定了基础。


  2008年,该研究所开展了Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗的Ⅰ期临床试验,结果显示,与安慰剂对比,施用高、中、低剂量的人群中没有出现严重副反应;2009—2010年,开展Ⅱ期临床试验,结果显示,与OPV和野生株I PV对比,施用高、中、低剂量Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗的人群中没有出现严重副反应;2012—2014年开展了Ⅲ期临床试验,结果显示,与野生株I PV相比,Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗的免疫效果相似。


  基于良好的临床效果,“十二五”期间,医学生物学研究所开发的Sabin株灭活疫苗得到了国家高技术研究发展计划和国家重大新药创制科技重大专项的支持,并成功通过审评完成上市,成为全球首个获批的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗,为我国IPV接种计划的顺利实施提供了保障。


全面布局方法专利 构建专利丛林


  医学生物学研究所围绕Sabin-IPV的生产工艺提交了一系列发明专利申请,对生产工艺进行全面保护。其中,包括利用Vero细胞高密度发酵脊髓灰质炎减毒株病毒(Ⅰ、Ⅱ型Sabin株和Ⅲ型Pfizer株),通过三级放大细胞培养和微载体培养技术,实现了大规模制备细胞及病毒液的生产技术;以及利用三级滤柱过滤、澄清,超滤浓缩,柱层析纯化及灭活等后处理工艺,将病毒液制备成纯度高、免疫原性及安全性好、质量稳定的合格疫苗半成品,从而满足减毒株脊髓灰质炎灭活疫苗生产需要的纯化技术。这两项专利申请,为毒株脊髓灰质炎灭活疫苗的制备奠定了重要基础。医学生物学研究所还围绕利用人胚肺二倍体细胞培养脊髓灰质炎病毒技术提交了专利申请,该技术可以进一步提高病毒液产量。此外,还提交了联合疫苗专利申请,涉及Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗与白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素的联合疫苗;提交了涉及灭活疫苗有效性评价的专利申请,将猪作为评价皮内注射脊髓灰质炎灭活疫苗有效性的动物模型,可研究优化抗原用量;提交了涉及灭活疫苗抗原检测的专利申请,利用酶联免疫吸附实验测定脊髓灰质炎病毒抗原的方法,可用于灭活疫苗生产中抗原的定性和定量检测。


  由于生产Sabin-IPV的毒株属于已知毒株,因此从产品方面申请专利保护Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗,授权概率较小。因此,医学生物学研究所以Sabin-IPV的制备方法为突破点,对Sabin株病毒的培养方法、纯化和灭活方法、安全性和免疫原性评价方法、抗原检测方法等技术进行了全方位专利布局。虽然不能直接保护疫苗产品,但可以从一定程度上提高竞争产品的进入门槛。


找准技术改进方向 助力产品升级


  对相关专利进行梳理可以发现,医学生物学研究所已经找准了技术改进方向,也明确了IPV疫苗生产中亟待解决的技术问题,即如何提高抗原量以达到有效诱导免疫反应的水平。


  该研究所提出利用微载体发酵方法培养Ver o细胞,并将收获的细胞用于培养脊髓灰质炎减毒株病毒(Sabin株),通过对培养步骤、培养条件、接种比例等具体参数进行优化,提高病毒产量,满足了后续制备疫苗的抗原需求,促进了国产IPV的研发。埃必维的上市改写了我国不能生产IPV的历史。


  对于疫苗产品来说,如果其使用的抗原成分是已公开的,可以尝试从制备方法,如病原体的培养、纯化、灭活、检测等方面进行专利布局。另外,还可以尝试从改变疫苗产品的辅料、佐剂等方面入手,通过改进疫苗的组成来对疫苗产品进行更直接的保护。


  医学生物学研究所对Sabin株灭活疫苗的开发,适应了国家IPV的战略需求,研发过程获得一系列政策支持,产品上市进程加快。另外,对于疫苗生产技术,该研究所尽早布局、未雨绸缪,在临床试验之前就进行了专利布局,形成了一套拥有自主知识产权的制备方法。对研发主体来说,根据自身特点对已知方法进行改进,从而提高产品的生产效率或者降低生产成本等,也是一种行之有效的研发思路。(作者单位:国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心)


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