基于质量源于设计路线的生物类似药质量研究

发布日期：2022-09-01 阅读次数：13717 来源：中国医药报

摘要：

质量源于设计（QbD）是一套系统的、基于充分的科学知识和质量风险管理的现代化产品研发方法；从预先确定的目标出发，强调对产品和工艺的理解以及工艺控制。其核心理念在于“产品的质量不是检验出来的，而是通过科学合理的设计得以实现”，贯穿产品的整个生命周期。

QbD的质量研究路线

与传统的“质量源于生产”和“质量源于检验”的理念不同，QbD将质量管理从基于下游检测的偏差纠正模式转变成从源头开始的主动设计模式，在简化开发过程的同时，保障产品的质量，降低安全性风险。QbD的理念最早被广泛应用于汽车行业。2004年，美国食品药品管理局（FDA）将QbD理念纳入《以风险为基础的21世纪cGMP》，QbD理念的应用正式扩展至药品领域。国际人用药品注册技术协调会（ICH）也相继出台了相关指导文件，ICH Q8、Q9、Q10和Q11等指导原则进一步为QbD的实施提供了理论基础。近年来，QbD理念陆续应用到新药研发的化学、制造和控制中，QbD的理念已逐渐成为制药界共识。QbD的药品研发策略基于对药品质量和生产工艺的理解，通过风险评估确定关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）和关键物料属性（CMA），并将这些关键参数控制在设计空间内以保障药品的质量，使得企业在生产过程中更具有灵活性。罗氏公司基于QbD理念开发的两种治疗性重组单克隆抗体产品（奥滨尤妥珠单抗和阿特珠单抗）已在美国批准上市。

QbD的质量研究路线基于对药品质量的深入理解，通过风险评估前瞻性识别和控制药物开发过程中可能发生的质量问题，减少由于不合理设计导致的风险。根据前期研发经验，生物类似药比化学仿制药存在更高的临床风险，运用QbD概念，特别是应用风险评估，能够更完善地保障患者用药安全。由于目标产品质量概况（QTPP）和CQA等参数已被参照药定义，生物类似药的QbD开发流程更为简单高效。生物类似药的QbD质量研究流程为：从对多批次参照药的全面表征分析开始，首先确立药物开发的质量目标即QTPP；随后，根据QTPP列表并结合参照药分子结构确定药品的质量属性；接下来，通过深入研究药品结构与功能之间的关系和科学的风险评估对各质量属性进行评级，并确定影响药品质量的CQA；最后，针对各质量属性的关键性采用适合的评价方法进行相似性评估，并逐步完善质量标准、进行质量控制。QbD策略有助于建立稳健的质量控制方案，进而保证生物类似药产品生命周期中的可比性以及与参照药的相似性。

目标产品质量概况

QbD作为目标导向性的药品开发策略，从制定目标开始，需要首先建立目标产品概况（TPP）。TPP是用产品标签概念对药物开发过程的摘要性总结，其目的是促进申报者与监管方之间的相互交流，最大限度地提高药物开发效率。一般来说，TPP包含药品标签中的关键部分，如分子属性、剂型和剂量、临床试验设计以及产品相关描述等要素。TPP是药物开发的终极规划，后续产品的开发设计均以TPP为目标展开。

QTPP是TPP中药品质量要素的自然延伸，是构成QbD的基本要素之一。ICH Q8指南将QTPP描述为：理论上可以达到的并将药品的安全性和有效性考虑在内的关于药品质量特性的前瞻性概述。作为药品开发的“技术蓝图”，QTPP中描述的所有质量特性都被实现时才能持续提供标签中承诺的治疗效果，确保药品的安全性和有效性。根据ICH Q8 R2的要求，QTPP包括：临床用途、给药途径、剂型、传递系统，剂量规格，药品容器和密封系统，药物有效成分的释放或传递以及影响药代动力学的属性（溶出度、气动性能等），药品在有效期内的生产质量标准（无菌、稳定性和药物释放等）。基于QbD路线的生物类似药质量研究建立在对参照药产品充分了解的前提下。生物类似药的TPP和QTPP可以借鉴参照药的公开信息，包括药品说明书、质检证书、监管机构的评估报告以及文献资料等。此外，应尽可能收集跨越货架期的多批次参照药，进行全面分析表征和质量研究，以辅助确定生物类似药的QTPP。建立QTPP时，除了列出每个属性的预定义目标外，还应给出目标设定的相应依据。对于生物类似药而言，大多数目标设定应当与参照药一致。

生物药的质量属性

生物药的复杂性可以用其物理、化学、生物或微生物特性来描述，定义药品质量的这些特性被称为质量属性。生物药的质量属性易受细胞内生命过程和产品生产工艺的影响。例如，翻译后修饰（糖基化、氧化、脱酰胺）变异体是治疗性蛋白类药物常见的质量属性，受胞内生物酶的影响，即使完全相同的细胞系生产的蛋白质之间也会存在翻译后修饰程度上的细微差异。此外，生产工艺环境如温度、光照等差异都会导致蛋白质修饰的异质性。因此，生物药本质上是异质的，它是具有不同电荷、分子大小或修饰（如糖基化、氧化、脱酰胺）等的分子变异体的集合。

在药品研发过程中，一般可以将产品的质量属性分为产品相关变异体、工艺相关杂质、基本理化特性、原料以及浸出物和可提取物几类。蛋白药物的产品相关变异体主要包括聚体、碎片以及其他修饰（如糖基化、脱酰胺、氧化等），这些变异体进一步造成产品在分子大小、电荷分布等方面的宏观差异。产品相关变异体可能影响药物的活性、药代动力学特征和安全性，是评价产品质量的重要指标。工艺相关杂质是来自生产过程的杂质，主要由细胞基质（如宿主细胞DNA、宿主细胞蛋白）、细胞培养基（如抗生素）或下游工艺（如蛋白A）引入，这些杂质可能影响产品的安全性。在明确了产品质量属性后，针对每个质量属性应尽可能使用先进、原理互补的分析方法进行表征分析。对产品的质量属性表征越全面，越有助于生物类似药的质量研究和控制。

生物药结构复杂，具有许多质量属性，详细研究和监控每个质量属性是不可行的，但其中一部分质量属性对产品的质量、安全性和有效性有较大影响，必须处在适当的限度、范围内才能确保预期的产品质量，这些质量属性被称为CQA。生物类似药的相似性评估需要证明生物类似药在质量、安全性和有效性方面与参照药之间没有临床意义上的差异。由于生物药固有的微观不均一性和生产工艺的复杂性，生物类似药往往难以保证完全复制参照药所有的质量属性，但应确保生物类似药的CQA与参照药高度相似并保持在指定的范围内，以实现预定义的QTPP。因此，在生物类似药的研发阶段即应依据参照药的质量属性和风险评估结果明确CQA，以确保那些对药品质量有影响的特性得以研究和控制。