生物类似药药学研究的一般考虑

发布日期：2022-08-22 阅读次数：12391 来源：中国医药报

摘要：

药学研究是生物类似药研发的第一步，也是关键的一步。生物类似药与参照药的药学相似性决定了后续非临床和临床试验的设计与规模。

与创新生物药研发的差异

生物类似药与创新生物药研发存在以下差异。

风险不同

创新生物药的研发周期长、投资大，且临床试验存在较大的失败风险。由于原研参照药的药效、毒理以及临床数据可供参考，生物类似药研发的临床风险相对较低，研发挑战主要在于实现与原研参照药的相似性。

化学、生产和控制的研发模式与难度不同

创新药的药学研发过程是渐进和阶段性的，相关质量和工艺参数是基于产品开发过程中获得的信息而逐步完善的。而生物类似药的药学参数是由参照药确定的，其药学研发采用反向工程模式，除了需满足生物药研发的通用要求外，还需将生物类似药的理化特征、生物活性和免疫学特性以及安全有效性控制在与参照药相似的范围内，化学、制造与质量控制的难度高于创新药研发。

药学评价侧重点不同

创新药在临床试验阶段通常会发生工艺变更，药学研究内容可按照临床试验进展情况分阶段进行，重点关注影响临床用药“基本安全性”的药学问题。而生物类似药的药学评价侧重于候选药与参照药之间质量比对研究的“相似性”，生物类似药在开展临床试验前应基本确定生产工艺，并进行充分的结构确证与质量研究。

对临床和非临床试验的指导意义不同

生物类似药与参照药的药学相似性决定了后续非临床和临床试验的设计与规模，在药学水平高度相似的前提下可减免后续非临床和临床试验。而创新药必须经过充分的临床试验评估。

主要技术要求和评价基本原则

现阶段的生物技术药物，是指以DNA重组技术为核心研制的蛋白质或核酸类药物。蛋白质类生物药的制备工艺通常采用动物细胞异源表达，其分子量大、结构复杂、存在多种翻译后修饰形式，具有显著的微观不均一性。以单抗为例，其潜在的修饰位点所形成的变异体约有数亿种，这些修饰变异体在宏观上又表现为分子大小、电荷、糖谱等多种形式的差异。从某种意义上说，无论参照药还是候选生物类似药均为“变异体的集合”，具体由其生产过程中产生的活性物质的分子组成来定义。由于生物药固有的微观不均一性和生产工艺的复杂性，生物类似药与参照药之间，必然存在着某种程度上的差异。实际上，对于参照药产品本身，工艺参数的变化、产地和规模的变更也可能造成产品非关键质量属性的批间差异。工业界在生物类似药研发过程中经常会问“生物类似药究竟要相似到何种程度”，针对这个问题，各个国家和地区的药品监管机构对生物类似药药学研发和评价进行了详细规定。

作为在质量、安全性和有效性方面与参照药具有相似性的治疗用生物制品，生物类似药的研发不仅需遵循生物药研发的一般流程，还需兼顾与参照药的相似性要求。根据我国药品监管部门于2015年发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，生物类似药研发需要以比对试验研究证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。每一阶段的比对试验研究都应与参照药同时进行，并设立相似的评价方法和标准。药学比对试验研究中应选择足够的代表性批次进行，并尽可能使用与参照药一致的、灵敏的、先进的分析技术和方法，检测候选生物类似药与原研药之间可能存在的差异。生物类似药药学研究的主要技术要求和评价基本原则包括：

生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同

由于参照药氨基酸序列披露的信息有限以及分析方法有限，曾出现过候选生物类似药与参照药的氨基酸序列不一致的情况。在生物类似药研发早期，除了调研专利文献外，还应采用互补的技术手段对参照药的氨基酸序列进行表征和确认。在无法获得参照药氨基酸序列信息的情况下，可以考虑开展测序分析实验。

生物类似药的理化性质和生物活性需与参照药相似，任何观察到的差异都必须充分证明不会影响药物的临床疗效和安全性

因为生物药固有的微观不均一性，不同批次生产的参照药以及生物类似药和参照药之间都不可能做到完全一致，或多或少会存在某些质量属性的波动或差异。根据可比性、相似性指导原则的要求，需要证明这些质量属性的波动或差异不会影响药物的临床疗效和安全性。

生物类似药产品中允许使用与参照药不同的辅料，但需证明包含的杂质和辅料都不会引起药效和安全性问题

我国药品监管部门的生物类似药评价指导原则要求进行处方筛选研究，并应尽可能与参照药一致，对不一致的情况应有充足的理由。作为专利布局的一部分，参照药厂家通常会为其制剂申请专利。为了规避专利，生物类似药厂家通常会使用不同的处方组成。和化学药不同，生物药对环境非常敏感，辅料和初级包装的变化均有可能影响产品的稳定性，在选用与参照药不同的制剂处方时须详细评估相关影响。

对于生物类似药药学研究指南，我国和其他国家（地区）药监机构遵循相似的原则和技术要求，但在操作细则上存在差异

我国药品监管部门、欧洲药品管理局和美国食品药品管理局指导的生物类似药药学研发都遵循“头对头”比对研究原则和逐步递进的研发次序，有着相似的技术要求。但在操作细节上，如参照药批次的选择、参照药的储存条件、分析方法的选择标准以及相似性评价方法上存在差异。

我国药品监管法规框架下的药学相似性评价需依照的原则和流程：采用“头对头”的比对和逐步递进的原则证明与参照药全面相似

比对原则：将生物类似药与参照药进行“头对头”的质量属性比对分析，以证明生物类似药与参照药的相似性，支持其安全、有效和质量可控。

一致性原则：采用工艺确定后生产的生物类似药与相同产地来源的参照药进行比对。采用与参照药所用一致的或更灵敏、先进、适用、可靠的方法。

逐步递进原则：生物类似药的研发可采用逐步递进的次序，分阶段证明其与参照药的相似性，总体上遵循从药学、非临床到临床的顺序递进原则。在药学研究中，应在生物类似药与参照药氨基酸序列一致的基础上，开展其他理化属性、纯度、杂质直至功能的比对研究。前一阶段存在差异或不确定因素的，后续应选择敏感的技术方法有针对性地设计比对试验，仔细评估其是否会影响产品的安全性及有效性。如理化分析中发现的翻译后修饰异质体差异，可进一步通过生物功能实验评估其对安全性和有效性的影响。

全面分析相似评价原则：选用正交、敏感的分析方法对产品的质量属性展开全面分析，并根据设立的相似性评价方法判定生物类似药与参照药的药学相似性。

确认生物类似药与参照药药学水平相似性且生物类似药包含的杂质和辅料都不会引起药效和安全性问题的情况下，可以减免非临床动物实验和临床试验。