生物类似药的专利问题

发布日期：2022-08-16 阅读次数：12044 来源：中国医药报

摘要：

目前，生物药正处于高速发展期。只有当原研药没有获得专利、原研药专利过期或者能够证明原研药专利不可执行、无效或不会被侵犯时，制造商才会开发生物类似药。而相当一部分生物药将在未来几年里失去在欧美的关键专利保护。因此，生物类似药必将成为各生产商研究的热门领域。

药物研发是一个高风险、高投入的过程。既要鼓励生产商加大新药研发投入以促进更多、更好的新药进入市场，又要推动良性竞争以防止药品价格过高。这就需要各个国家和地区政府部门平衡好原研药和仿制药的市场地位，保证患者能够用上价格合理的好药。

专利权

专利具有排他性，非经专利权人本人同意，任何单位或者个人均不得利用该专利发明创造，否则即构成对专利权的侵犯。专利保护期限为20年，时间一般是从向专利部门提交专利申请的日期开始算起。但制药公司会利用知识产权条例中一些有利条款，尽量延长垄断权，并在药物研发的不同阶段，根据研发进展和专利保护策略，制定不同的专利申请策略，不断申请新的专利，最终形成“专利族”。小分子药物的核心专利一般是化合物专利，后续随着研发的进展，一些外围专利，包括晶型、活性化合物盐、酯、异构体、水或溶剂化物专利开始形成。到了临床试验阶段，随着研究的深入和试验数据的积累，可以开始申请组合物专利、制剂专利、工艺专利及用途专利等。药品上市后，为了进一步扩大专利的独占权、延长新药的生命周期，还可以申请新组合物专利、新剂型专利以及新用途专利等。

生物药结构要比小分子药物复杂得多，而且生产过程常常涉及活的生物体（如微生物、细胞、动植物体等），导致最终产品与生产工艺方法之间存在错综复杂的联系。小分子药物的化合物专利是核心专利，仿制药厂家想要绕开化合物专利是很困难的。而对于生物药来说，生物类似药和原研药比较的是“相似性”，在某些情况下，生物类似药与原研药的结构可能并不完全相同，但可以获得相同或相似的生物活性，这样就可以绕过类似小分子原研药的化合物专利这样的核心专利。因此，生物创新药企业会更加重视专利布局，经常采用保护范围宽窄不一的多件专利来保护同一个药品活性成分的结构，如核酸序列、表达载体、宿主细胞、生产及纯化方法、制剂、耗材、针对不同适应症的产品用途等。这种情况下，生物药可能拥有几十个专利，从而提高了生物类似药企业专利挑战的难度，使专利保护期尽可能延长。

市场独占期

美国政府对于药品的保护，除了由专利局给予专利保护外，还依据1984年颁布的《药品价格竞争与专利期补偿法》，由美国食品药品管理局（FDA）给予市场独占期的保护。专利保护是一种相对保护，存在被挑战的可能，也就是说，如果挑战成功，在原研药专利保护期间，仿制药仍可上市。而市场独占期是一种绝对保护，通过在保护期采取“不受理”或“不批准”仿制药申请的行政措施，设置了仿制药上市准入门槛，以保证创新药绝对市场独占状态。市场独占期从药物批准上市之日起算，可弥补新药在FDA审批时损失的时间，也可以平衡创新药企业和仿制药企业之间的利益，在延长创新药市场销售时间的同时，鼓励仿制药企业尽早进行研发。根据《药品价格竞争与专利期补偿法》，新化学实体、补充的新药申请和仿制药都可享受不同期限的市场独占权。另外，儿童用药和孤儿药也可以获得不同期限的市场独占权。

专利舞蹈

《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）制定了一套用来解决原研药企业与生物类似药企业之间专利纠纷的制度。其规则非常复杂，包括了一连串要求生物类似药企业与原研药企业轮流执行的动作，这样一来一回，非常像两个人在跳舞，所以被称为“专利舞蹈”。“专利舞蹈”大略可分为三个部分，分别是信息交换程序、专利范围谈判与诉讼、上市前通知。

根据BPCIA的规定，在原研生物药获准上市销售的4年后，FDA才可以接受生物类似药申请，然后就触发了“专利舞蹈”程序。FDA受理生物类似药上市申请后20天内，生物类似药企业应向原研药企业提供一份申请副本以披露相关信息。原研药企业在收到副本60天后，应向生物类似药生产企业提供一份被侵权专利清单和可许可专利清单。生物类似药企业在收到专利清单60天后，应向原研药企业说明原研专利无效、不可执行或不被侵犯，或者提供原研专利到期前不销售该产品的声明。原研药企业可在收到声明60天之内做出回应，表明是否接受生物类似药企业的声明及其原因。

在上述过程中，如果双方达成共同确认的专利清单，双方可根据该清单的内容进行第一阶段的诉讼；如果无法达成一致，双方互换的清单中的一致部分就构成了共同确认的专利清单。此阶段的诉讼并不影响FDA的上市审批。

下一步，生物类似药企业应在不迟于药品上市180天前，向原研药企业发出其进入市场的意向通知。原研药企业在收到上市通知之后，可以开始第二阶段诉讼。诉讼内容可以包括双方在第一阶段中已经列出但没有提起的诉讼，也可以包括原研药企业后来再次取得的新的专利。

前面提到，原研药企业为了尽可能延长保护期，会申请多达几十个专利，从而限制生物类似药企业的进入。如果等到生物类似药被批准上市后才提出专利诉讼，可能会影响生物类似药的实际销售时间。按照专利法的观点（Bolar例外规则），在美国境内，只有在未经专利权人许可的情况下制造、使用、许诺销售、销售任何专利发明才构成侵权，为向联邦政府递交注册申请而实施的上述行为不构成侵权。BPCIA规定的“专利舞蹈”使双方在生物类似药批准上市前就可以提起诉讼，加速了专利诉讼的进程，因而加快了生物类似药上市的速度。另外，“专利舞蹈”实际上也给了生物类似药企业一定的控制权，使其可以主动提出专利诉讼并控制第一阶段的专利诉讼范围和第二阶段的专利诉讼时间。但是，如果生物类似药企业选择不遵守“专利舞蹈”程序，原研药企业可以立即提出诉讼，而生物类似药企业则不能提出专利诉讼。如此，生物类似药企业也就不能控制专利诉讼的范围和时间，从而失去了提起专利诉讼的主动权。

然而，这种“专利舞蹈”也成为一些生物类似药企业进入市场的障碍。“专利舞蹈”要求生物类似药企业向竞争对手披露潜在的敏感性制造信息，而生物类似药企业可能不愿这么做，尤其是当他们在多个不同市场上存在竞争的时候。由于这种舞蹈是在幕后进行的，原研药企业可以采取各种措施来减慢“专利舞蹈”进程，从而推迟生物类似药进入市场的时间。“专利舞蹈”是一种新的程序，一些生物类似药企业宁愿跳过这一环节，直接提交产品的上市申请，并因此招致专利诉讼，然后在公开法庭上“碰碰运气”。