生物类似药立项的关键考量因素

发布日期：2022-08-09 阅读次数：11020 来源：中国医药报

摘要：

生物类似药和一般化学仿制药存在多方面差异。生物类似药的立项除遵循一般化学仿制药立项需考虑的要素和原则外，还需要关注产品复杂性、监管不确定性以及研发周期长、成本高等特点。

产品定位策略

目前，欧美成熟市场与新兴市场中生物类似药领域的竞争日趋激烈，研发热点已经从结构简单的重组蛋白药物转向了单抗、融合蛋白、胰岛素类似物等结构复杂的生物药，尤其是阿达木单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、英夫利昔单抗等单抗类重磅产品。在国内，针对TNF-α、EGFR、VEGF、HER2等热门靶点的单抗或融合蛋白类生物类似药品种出现了扎堆申报现象，这可能会导致后续的同质化和过度竞争的问题，使得进度落后的企业投资回报达不到预期。因此，不同企业要根据自身优势聚焦有市场竞争力的疾病治疗领域，避免选择过度热门的靶点。另外，在研发立项之初，制定面向全球目标市场的开发策略尤为重要。例如，国内有企业同时在我国和美国开展贝伐珠单抗生物类似药临床试验，采用了“中美双报”注册策略。

市场竞争

生物类似药除与原研厂商争夺市场外，还面临同品种多个厂家扎堆研制和竞争的局面。同时，还需要考虑以下其他两类品种的竞争。

一类是在历史时期未按照生物类似药监管途径与原研产品进行质量、安全性、有效性的严格比对试验，或未能验证与原研产品具有高度生物相似性，在质量和成分上有差异，不能互相替代的仿制产品。2015年《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》出台之前，国内有不少此类按新药途径申报的仿制产品，如依那西普的国内仿制产品益赛普（三生国健）、强克（上海赛金）和安百诺（海正药业）。

另一类是改良型创新生物药，是对已上市的原研生物药进行长效化、靶向性、多功能性（多靶点）、给药途径改良等方面的升级，与原研生物药及生物类似药相比具有更佳的安全性、有效性或患者依从性等临床优势。原研厂商通过对原研药进行进一步改良，在原研药专利期结束之际，推出改良型的生物新药，以维持其产品在市场中的领先地位，如罗氏的抗体偶联药物曲妥珠单抗-美坦新、皮下注射剂型利妥昔单抗/透明质酸酶、皮下注射剂型曲妥珠单抗/透明质酸酶。在国外，皮下注射剂可缩短注射时间、降低病床占有率、减少对医护人员的使用，进而降低医疗费用，因此对同一药品的静脉注射剂型类似药带来明显挑战。

另外，原研药厂商还会采用授权品牌生物类似药的方式，来应对生物类似药的冲击。例如，罗氏为应对印度Dr.Reddy制药公司的利妥昔单抗生物类似药Reditux上市对其原研药Rituxan带来的冲击，与印度本土药企Emcure Pharmaceuticals合作，在印度当地生产第二个Rituxan品牌生物药，以低价与生物类似药Reditux竞争。

监管政策

监管机构对生物类似药的监管政策仍处于发展变化阶段，部分市场缺乏一致和清晰的注册、监管路径。欧洲药品管理局最早于2001年开始建立生物类似药监管体系，目前已形成系统完备的法规和监管体系。美国食品药品管理局于2012年发布生物类似药指导原则，且已批准了一些生物类似药品种，相应的法规、指南和注册审批体系还在持续完善中。我国药品监管部门于2015年颁布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，标志着我国生物类似药产业启动，随后相关品种的开发指南陆续发布；其他相关的法规指南也在完善中，这将逐渐减少监管的不确定性。

另外，在我国，其他行政制度也影响着生物类似药的研发。例如，医保控费压力增加将鼓励生物类似药研发，以提高药品的可及性；药品上市许可持有人（MAH）制度的实施也扩大了生物类似药的合同生产外包市场，推动了药品的研发进程。

各个国家和地区政府对于生物类似药可互换性要求的不一致性也是立项过程中需要认真考虑的问题。生物类似药具有大分子结构，这决定了其难以做到与参照药完全一致而实现临床使用的完全互换。许多国家和地区通过立法明确了生物类似药使用和互换的要求。目前，只有美国确定了生物类似药可互换产品的定义，并对其提出了额外的技术要求，要求提供可以证明生物类似药与参照药转换使用没有临床意义差异的额外临床数据。欧盟的“可互换”概念是由医生决定是否用某种具有相同治疗目的的药物替代另一种药物，即转换。医生通过对生物类似药的了解并结合患者的疾病发生发展情况，给予其合适的生物类似药。我国尚未建立可互换生物类似药的定义和额外的技术标准，目前主要由临床医生根据患者和生物类似药的特点开具处方。

理论上，对原研生物药产生积极反应的患者可以接受相应的生物类似药，从而降低治疗成本。经过多年使用，主要监管机构对于生物类似药可互换性的有效性和安全性（主要是免疫原性和治疗活性）的担心已经大大减少，尽管如此，各监管机构的立场也尚未达到一致。这就要求在项目立项时，应根据不同监管机构对于可互换性的要求确定研究策略。

产品特性

生物类似药具有分子量大、结构高度复杂的特点，其开发涉及多个层次的复杂过程，包括需高度受控的制造工艺开发、临床前结构与功能和生物学活性评估、临床疗效和安全性（包括免疫原性）分析等。为确保与参照药的高度相似性，应在生物类似药开发的每一步开展与参照药的头对头比对试验，以证明其在质量、安全性和疗效方面与参照药没有临床意义上的差异。

生物类似药开发的总体思路是以证明其与参照药具有相似性的比对试验为基础，支持生物类似药的安全、有效和质量可控。应采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床和临床比对试验。监管机构正是基于这一全面、逐步递进的比较相似性研究的综合证据来决定是否批准生物类似药的上市许可。

与化药仿制药相比，生物类似药的开发难度更高、生产工艺更为复杂、研发周期更长，因此研发成本也更高。此外，在市场推广方面，生物类似药需要更专业的医生和患者教育以及更高的市场准入门槛。