AD治疗药物研发多靶点开花

发布日期：2022-08-01 阅读次数：11057 来源：中国医药报

摘要：

日前，国家药监局通过优先审评审批程序批准辉瑞公司申报的1类创新药阿布昔替尼片上市。该药适用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎（AD）成人患者。这是国内上市的第二款治疗AD的JAK抑制剂创新药、第三款针对中重度AD的系统性用药。目前，全球有越来越多的企业加入AD药物开发行列。

多家企业布局生物制剂开发

2000年初，日本安斯泰来、瑞士诺华分别因为钙调磷酸酶抑制剂他克莫司、吡美莫司上市而进入AD药物治疗市场，并共同占据该市场绝大部分份额长达近10年时间。而后，两家公司都将其皮肤治疗产品业务出售。如今AD治疗药物市场主要被法国赛诺菲和美国再生元占据，二者共同开发了IL-4/IL-13抑制剂度普利尤单抗。IL-4和IL-13是诱导和维持2型反应的关键细胞因子，并与多种特应性疾病有关。目前除了一些处于早期临床试验阶段的靶点，赛诺菲与再生元还在持续开发度普利尤单抗在AD人群的适应症扩展。2022年6月，美国食品药品管理局（FDA）批准度普利尤单抗用于无法通过外用疗法治疗或得到控制的6个月到5岁中重度AD患者。

其他布局AD治疗药物领域的一些企业也在通过开发生物制剂迅速抢占市场。2015年，丹麦利奥制药以7.25亿美元买下安斯泰来的皮肤治疗领域业务，重振自身AD治疗药物板块。其靶向IL-13的全人源化抗体药物曲罗芦单抗能阻断IL-13与IL-13Rα1、IL-13Rα2的结合，已先后于2021年6月和2022年1月分别在欧盟和美国获批上市。美国礼来的JAK抑制剂巴瑞克替尼对AD的治疗效果并不突出，目前其靶向IL-13的抗体Lebrikizumab的两个关键Ⅲ期临床试验ADvocate1和ADvocate2也报告达到16周EASI-75（特应性皮炎严重程度指数改进率达到75%或以上）的主要终点。Lebrikizumab能够阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体复合物的形成和信号传导，但不影响IL-13结合IL-13Rα2 受体。

2022年3月28日，日本Maruho公司宣布其全球首款用于治疗特应性皮炎相关瘙痒适应症的IL-31Rα抗体Nemolizumab在日本获批上市。该药物的获批是基于用药16周的临床试验结果。结果显示，在第16周时，Nemolizumab组瘙痒视觉模拟评分相对基线下降42.8%，安慰剂组仅下降21.4%，达到明显的统计学差异（p<0.001）。

日本协和发酵麒麟也将成为中重度AD治疗药物市场的竞争者，其首款抗OX抗体药物KHK4083目前已进入Ⅲ期临床试验。特应性皮炎患者的皮肤中OX40/OX40L表达上调，随后促进IL-4驱动的Th2辅助细胞分化，揭示了OX40通路与特应性皮炎相关。目前，针对OX40靶点进行开发且速度较快的企业还有赛诺菲和Glenmark公司，前者拥有处于Ⅱ期临床试验阶段的OX抗体药物Amlitelimab和处于Ⅰ期临床试验阶段的IL-13/OX40L抗体药物SAR443726，后者拥有已完成Ⅱ期临床试验的Telazorlimab。

这些靶向IL-4、IL-13、IL-31、OX40的抗体药物涌入中重度AD治疗赛道，其疗效是否优于度普利尤单抗，且能否在度普利尤单抗部分应答和无应答患者中起作用，还需进一步验证。

“头对头”临床试验趋势明显

AD治疗领域“头对头”对比的临床试验正在增多。美国辉瑞的JAK1特异性抑制剂阿布昔替尼和美国艾伯维的乌帕替尼是度普利尤单抗强有力的竞争者。这两个抑制剂均完成了与度普利尤单抗“头对头”的临床试验。名为JADE COMPARE的临床试验达到共同主要终点EASI-75、IGA 0/1（研究者整体评价皮损完全消除或几乎完全消除）和关键次要终点，结果显示，阿布昔替尼在统计上优于度普利尤单抗的疗效评估指标。在名为Heads Up的临床试验中，主要终点为16周的EASI-75比例，结果显示，乌帕替尼显著优于度普利尤单抗（71% VS 61%，p<0.001）。

礼来的巴瑞克替尼则与类固醇进行“头对头”临床试验。与类固醇药物Triamcinolone进行的“头对头”Ⅱ期临床试验结果显示，巴瑞克替尼（2mg）相对于外用类固醇未能达到主要终点，16周EASI较基线减少50%以上。而后礼来又开展了名为BREEZE-AD7的与外用类固醇的“头对头”Ⅲ期临床试验，结果显示巴瑞克替尼4mg剂量组能达到IGA 0/1的主要终点。因此，有人认为巴瑞克替尼用于AD的疗效可能受限于剂量大小。后续可能还会有更多新靶点药物进入“头对头”研究来争夺市场，如赛诺菲与美国Kymera合作开发IRAK4降解剂KT-474(SAR444656)等。

轻中度AD患者期待治疗新选择

目前，全球轻中度AD患者新的治疗选择依然有限。

最早上市用于轻中度AD患者的JAK抑制剂为日本烟草公司和日本鸟居制药共同开发的迪高替尼乳膏剂，目前仅在日本上市。

2021年9月，美国Incyt e公司芦可替尼乳膏剂用来治疗轻中度AD患者的适应症获得FDA批准。其关键性Ⅲ期临床试验结果显示，用芦可替尼治疗8周后0.75%BID（每日2次）和1.5%BID组的IGA-TS（研究者总体评估治疗成功）概率均能达到39%~53.5%，而安慰剂组为7.6%~15.1%，结果显著优于PDE4抑制剂克立硼罗。目前，PDE4抑制剂在AD治疗领域的开发仅有乳膏剂，系统性PDE4抑制剂阿普司特已经被FDA批准用于治疗中度至重度银屑病，而其在AD治疗领域的开发却进展缓慢。

已获批的轻中度AD患者治疗药物还有日本大冢制药的Difamilast乳膏，该药于2021年9月在日本获批上市，用于2岁以上儿童和成人的轻中度AD患者。

还有一些轻中度AD治疗药物处于临床试验阶段（详见表），如美国Arcutis公司的Roflumilast乳膏处于Ⅲ期临床试验阶段；美国Dermavant制药的芳烃受体调节剂Tapinarof乳膏也已进入Ⅲ期临床试验，包括两项相同的关键试验和一项开放标签的长期扩展研究。与中重度AD患者相比，轻中度患者目前新的治疗选择并不多，迫切期待更多新的治疗药物上市。