积极布局专利保护 加快临床急需药上市

发布日期：2022-07-22 阅读次数：10945 来源：中国食品药品网

摘要：

  “十三五”期间，我国药品审评审批制度改革逐步推进，医药产业深入实施创新驱动发展战略，新药创制成绩显著，更好满足公众用药需求。2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。此后，国家药品监督管理部门发布《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》等配套文件。2020年3月，新修订《药品注册管理办法》发布，明确规定“对符合条件的药品注册申请，申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序”，新药审评审批全面提速。

  在抗肿瘤药物领域，具备迫切临床需求并具有明显治疗优势的新药往往能够获得多种特殊审评资格。研发周期的明显缩短使得同一治疗领域新药之间的竞争提前，企业在药品专利布局策略上也需要进行适应性调整。本文以抗肿瘤新药奥希替尼的研发历程及其专利策略为例，分析药品加速审评审批大趋势下新药创制的机遇与挑战，并在此基础上探讨创新药专利的专项审查管理工作机制。

奥希替尼的研发进程与专利布局

  非小细胞肺癌（NSCLC）的发病率占肺癌的80%以上，其临床治疗多用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），但是该类药物容易产生耐药问题，该领域仍存在未被满足的临床需求。奥希替尼是阿斯利康研发的首个第三代EGFR-TKIs，能够与酪氨酸激酶结合域Cys797残基形成共价键结合从而避免耐药。2015年11月，该药在美国获批上市，后于2017年3月因属于“具有明显临床价值的新药”在我国通过优先审评审批程序获批上市，成为第一代EGFR-TKIs耐药后并携带T790M突变的NSCLC患者的一线治疗用药。

  作为首创型第三代EGFR-TKIs新药，奥希替尼在美国获得了全部四项加速审评资格。阿斯利康于2013年6月在美国提交了新药临床试验申请（IND），在Ⅰ期临床研究阶段获得快速通道资格，在Ⅱ期临床研究阶段获得突破性疗法资格并随后获得加速审评资格。2015年6月，阿斯利康提交新药上市申请（NDA）并获得优先审评资格，同年11月奥希替尼在美国获批上市。由于充分享受了政策红利，奥希替尼在美国的临床试验周期仅2年，注册审评周期仅5个月，从提交IND到获批上市仅耗时约两年半。奥希替尼的化合物核心专利以专利合作条约（PCT）形式于2012年7月提交申请，于2015年2月在美国获得授权，从专利授权到新药上市仅仅间隔9个月时间，这也意味着奥希替尼在美国上市时，其核心物质专利的存续期超过16年。2015年9月，奥希替尼核心物质专利在我国获得授权，其在我国获批上市时专利存续期仍超过15年。

  为了匹配奥希替尼加快的上市进程，阿斯利康在专利策略方面进行了超常规的探索：占据专利提交的有利时间，通过主动请求较小的保护范围以快速获得核心化合物以及制药用途专利授权，确保在奥希替尼上市之时已经获得专利权保护，然后再通过主动分案以期获得更大保护范围。这一策略保障了奥希替尼在第三代EGFRTKIs药物中的领先地位，彰显了速度优势，但却未能在化合物周边圈定更大的保护范围。其他制药企业通过跟进创新，成功规避专利获得“me-too”药物。目前，已有阿美替尼、伏美替尼等新药品种在我国获批上市，还有多个药品处于Ⅱ~Ⅲ期临床试验阶段。由于在结构上与奥希替尼的相似度较高，这些跟进型创新药品种以较低的风险获得成功，在医药市场与奥希替尼形成竞争关系。

首创新药和跟进创新专利策略各有不同

  在新药诞生周期，技术产出、专利布局、上市进程环环相扣。通过奥希替尼案例可以看出，在我国新药审评审批全面提速的大环境下，临床急需且具有明显治疗优势的新药可以获得多种特殊审评资格，从而有效缩短研发周期。这样一方面满足了公众的临床用药需求，另一方面能使企业尽早获得回报并投入到后续研究中，形成良性循环。在这一过程中，专利审查与新药审评程序在时间上的重合度和信息上的交互度将会明显加强，为首创型新药和跟进型新药的研发带来了新的机遇与挑战。

  对于首创新药研发企业来说，在热点药物领域，既需要选择合适的时机提交专利，又需要综合考虑专利记载的内容对于权利确认和保护范围确定的影响，特别是说明书中记载的结构类似物技术方案的数量和可变基团的覆盖程度，不能仅以核心化合物获得专利授权作为唯一目的，而是应该更多地考虑如何防止跟进型创新的快速切入。

  对于跟进型创新企业来说，由于跟进型新药往往与首创新药的结构差别较小，企业的跟进时机和跟进策略尤为重要。企业需要实时跟进专利审批过程，尽快明确在先专利的保护范围，确保掌握先机。在跟进型新药的研制过程中，药企还需要通过对药效、药代动力学性质方面的多重比较以凸显其技术改进优势，从而确保获得专利授权。当然，一旦突破上述技术研发和专利策略瓶颈，获得拥有专利的改进药物，其后续临床研究和上市进程的风险性将大大降低。

  从专利管理部门的角度来看，新药审评审批全面提速对新药专利审查的质量和速度提出了更高要求。近几年，在强化知识产权保护的总体政策指引之下，我国专利审查质量和效率持续提升，高价值专利审查周期明显缩短。临床急需新药的专利就是高价值专利。在明确创新药研发和上市审批进展的基础上，可以尝试建立创新药专项审查管理工作机制，包括建立专利审查与药品审评进展之间的信息交互机制、试点开展热点领域关联申请的集中审查、针对临床急需药品设立专利快速审查通道并构建实时沟通机制等，使专利审查管理工作在提高医药产业的创新发展能力和药品可及性的源头产生更关键的作用，为创新药专利技术的发展精准助力，为创新药研发提供坚实保障。