浅谈与神经/脑组织接触类医疗器械植入后局部组织反应评价新方法

发布日期：2022-07-21 阅读次数：11200 来源：中国医药报

摘要：

随着医疗器械行业的发展，众多与神经/脑组织接触的医疗器械及材料受到人们的广泛关注，如脑部微电极刺激器、脑积水分流器等脑部植入器械。此前，国内医疗器械植入后局部反应评价所参考的标准，没有涉及接触神经/脑组织类医疗器械评价的具体方法，相关评价机构只能沿用已有的皮下组织或肌肉组织植入评价方法。然而，由于脑组织与皮下、肌肉组织细胞类型具有很大差异，且组织反应会带来相应的神经行为方面的反应，已有的评价方法不能充分满足该类医疗器械生物学评价的需要。

为进一步完善该领域评价体系，我国修订了GB/T 16886.6—2022《医疗器械生物学评价 第6部分：植入后局部反应试验》，在附录D中增加了脑组织植入评价方法，该标准已于今年4月发布，将于2023年5月实施。山东省医疗器械和药品包装检验研究院参与了该标准的修订。

试验操作要点

脑组织植入评价方法是通过将测试样品植入到动物脑组织内，对神经行为学和组织病理学进行系统评价的技术。为详细解读脑组织植入评价方法，现示例如下。

若评价受试物“一次性使用颅脑引流导管”，可将产品制成符合要求的棒状样品材料；阴性对照样品则选用高密度聚乙烯。若脑植入周期选择1周、4周、12周，可选用普通级新西兰兔24只，雌雄各半。按照外科常规手术要求，将植入样品插入大脑的适宜部位，试验组和对照组应使用等效的解剖学位点。

需要说明的是，手术技术类型在很大程度上会影响试验结果，因为神经胶质和神经元损伤反应的严重程度与物理创伤水平相关，并且可能导致对研究结果无法解释。立体定位手术法可以显著控制样品放置的精度，从而将插入部位的物理损伤水平降到最低。研究者只能对每只动物的一侧大脑半球植入两个位点。在每一时间点至少应各有8个试验和阴性对照部位（雌雄各半），以评价局部神经反应。在观察周期点记录所有与植入物相关的异常临床体征、异常行为或临床全身或中枢神经系统状况。可以采用功能观察组合试验（FOB）或改良的Irwin's试验来帮助评定中枢神经系统的功能紊乱情况。临床体征包括但不限于皮肤、皮毛、眼睛或黏膜改变，以及存在分泌物和排泄物，或存在其他自主活动的证据（如流泪、竖毛）。另外，应记录动物步态、姿势和对操作反应的改变，以及是否存在阵挛或强直发作、强迫症（如过度梳理皮毛、重复转圈）及怪异行为（如自残、倒退行走）。研究者应在试验规定的时间点，在每个观察周期分别于引流导管组与阴性对照组各选取4只动物（2雌2雄）处以安乐死，切取引流导管及周围足够多的、未受影响的组织制作切片，选用适宜的组织学染色、损伤的生物化学标志物或两者结合的方法，对神经胶质增生和神经退行性变组织进行观察，评定植入部位周围、毗邻的脑组织和远离植入路径的脑组织的反应情况。

脑植入评价具有特殊性

相较于常见的植入试验，脑植入试验具有其本身的特殊性。例如，将试验动物和对照动物分开是非常有必要的。由于植入物要进入神经组织，必须考虑植入物对于神经元及胶质细胞的刺激性，同时需要考虑植入操作对行为学的影响。

对于植入神经组织的材料，组织反应并不总是在局部，影响范围甚至可能表现在整个大脑半球。在有大脑损伤的试验动物模型中，小神经胶质细胞可能会被诱导沿着胼胝体的髓鞘迁移至对侧的大脑半球。因此，植入物激活的小神经胶质细胞可能沿着胼胝体迁移，影响对侧大脑半球的生物学反应，这可能会加重植入部位的反应，导致基线反应发生变化。同时，对侧脑半球的损伤影响还可能会加重试验样品植入部位的损伤反应。

总之，在上述第一种情况下，阴性对照材料的正常基线反应可能会发生改变，导致试验样品植入产生假阴性结果；在第二种情况下，对侧大脑半球发生的反应可能会加重试验样品导致的假阳性反应。考虑到试验需要的动物数量较少，因此控制干扰因素和降低数据变异性非常重要。

此外，已有研究证实，性别与植入器械后的组织反应相关。因此，为了控制因性别差异产生的潜在变异性，研究者应使用数量相同的同一种属的雄性和雌性动物开展试验。

GB/T 16886.6—2022《医疗器械生物学评价 第6部分：植入后局部反应试验》中脑组织植入评价方法的发布，填补了评价与神经/脑组织接触类医疗器械植入后局部组织反应方法的空白，为技术审评部门提供了该类产品的生物学评价依据，有助于监管工作的推进和相关企业的发展。