安慰剂效应对中枢神经系统药物开发的影响和应对策略

发布日期：2022-05-16 阅读次数：11233 来源：中国食品药品网

摘要：

在中枢神经系统药物的开发过程中，安慰剂效应一直是很多研究者关注较多、讨论相对集中的一个热门话题。安慰剂效应，是指患者虽然获得无效的治疗，却“预料”或“相信”治疗有效，从而让患者症状得到舒缓的现象。安慰剂效应又名伪药效应、假药效应、代设剂效应。

参与临床试验的受试者往往对新药的疗效有所期待，而中枢神经领域的临床试验往往会采用主观报告结局（PRO）和神经心理量表作为疗效评估指标，因此更容易受到安慰剂效应的影响，从而导致评价疗效结果时出现较大的偏差和不确定性。例如常见的镇痛试验，有效终点指标多采用由患者报告结局，安慰剂效应则可直接影响结局报告即试验疗效的评估。据不完全统计，在抗精神病药物的临床试验中，安慰剂效应可高达70%。笔者在此将通过分享来自既往临床试验的经验，分析试验期间安慰剂效应产生的可能原因，以及针对这些原因可采取的主要措施，希望对临床试验的设计和流程有所帮助。

安慰剂效应的神经心理机制

人类大脑的生理机制决定了安慰剂效应的产生往往是不可避免的。该效应的产生与受试者对新治疗的期待、感知或直接体验有关。受试者通常会将看到和/或听到的一些有关治疗信息与既往的治疗体验，以及当前的预期记忆整合在一起，这也是大脑传递并整合信息的生理过程，所以安慰剂效应虽然是主观的心理效应，但同时又具有明确的神经生理基础。

在针对安慰剂效应的机制研究中，研究人员发现，内源性的阿片肽、大麻素系统及多巴胺系统都参与其中，从而产生了非药物性的镇痛效应。此外，还有一种反安慰剂效应，即与安慰剂效应恰好相反。例如，慢性疼痛患者服用安慰剂后也出现了疼痛缓解现象，或者另一类患者因过度担忧自己可能服用了安慰剂，反而出现痛觉过敏的情况，即所谓的反安慰剂效应。目前虽然仅有有限的资料证实了安慰剂效应的可能潜在机制，但在不同疾病、不同种类疼痛的情况下，大脑神经系统的安慰剂效应的发生机制并不完全相同，尚需进一步的研究来证实。

安慰剂效应产生的可能原因及应对策略

在以下的讨论中，笔者以慢性疼痛镇痛药物的随机双盲安慰剂对照试验为例逐一分析。

研究设计：药物的疗效终点是经过X周的镇痛治疗后，评估X周相对基线时疼痛评分的降低率。疼痛评分是根据受试者的主观感受并报告的，总分为0~10分，分值随疼痛强度的增强而增加，反之亦然。考虑到安慰剂效应可能会贯穿于整个试验过程中，因此需要从优化研究设计的角度，增加一些应对风险管控的策略考虑。例如受试者对试验的依从性，就是一个能比较直观预测安慰剂效应的指标，它并非绝对准确，但可作为一个重要的参考指标，即依从性不佳的受试者，往往更易受到外界因素的影响。

应对措施和建议：研究设计时，很多临床试验会考虑设置安慰剂双盲或单盲导入期。在导入期阶段，受试者尚未正式随机分组，即均服用安慰剂，因而一定程度上可以侧面了解和观察到受试者的依从性，从而有助于帮助受试者尽快适应、并配合进入后续的真正试验阶段。例如，可以在随机分组前为期1~2周的导入期，通过监测受试者在此阶段记录和报告的疼痛日记来评估受试者的依从性，诸如是否按时按要求记录了合并药物的使用情况、有无服用禁忌药物、是否进行了疼痛分值评估等基本信息，从而筛选出依从性较高、更适合参与该研究的受试者。其次，疼痛评分过低的受试者，可能对药物治疗反应不明显，安慰剂—药物疗效差异不大，可考虑在设置随机访视的入组标准时界定适当的疼痛分值，通过减少假阴性来精确定位真正适合入选的目标受试者人群。另外，序贯安慰剂平行对照设计可以很大程度上减少安慰剂效应的发生，在中枢神经药物尤其是镇痛或者精神心理疾病领域，会是一个不错的设计考量。最后，慢性疼痛患者常常会合并精神心理问题，过度焦虑/抑郁状态可能会干扰试验对象的主观判断，从而强化安慰剂效应，进一步影响试验的依从性及脱落率。因此，通常会建议通过在设计入排标准时增设某些条目来更好地把控目标人群。

试验流程：在筛选符合目标人群的潜在受试者的过程中，研究者与受试者建立信任、保持合理有效的沟通，对于筛选、入组真正合格的受试者至关重要。受试者之所以有意愿了解或参加临床试验研究，常见的原因多为不满意当前治疗药物的疗效、不满足现有的治疗手段、或对新药的效果有所憧憬和期许。正是因为有这样的心理期待，往往会导致安慰剂效应的发生。研究者作为临床专家，在与潜在受试者进行沟通的过程中，有责任客观地解释临床试验中设置安慰剂的科学依据和考量、如果被随机分配到安慰剂组后受试者将可能面临的风险，以及可以通过哪些允许的措施来保障其安全等。这些信息的沟通不仅有助于有效减轻受试者对安慰剂的顾虑，还可避免其对新药的过度期待。签署知情同意书的过程中应尽量避免以下几种情形：一是避重就轻，只提治疗药物的镇痛作用，忽略安慰剂也可能产生的镇痛效应；二是只阐述试验药物的不良反应，忽略不良事件同样可能出现在安慰剂组中。

应对措施和建议：

应尽可能详尽告知与安慰剂相关的知情信息。可在知情同意书里以文字和图表的形式表述，同时配合研究医生的详尽解释。一份条理清晰的说明资料，有助于受试者充分了解安慰剂的概念，从而理智地看待安慰剂效应，对是否会选择参与试验做出客观的判断。

知情同意书的语言要简明易懂，便于受试者理解和解除对于安慰剂设置的顾虑，以及对参加试验将面临的相关风险的担忧。

如果书面形式仍难以让受试者充分理解安慰剂效应，可考虑增加宣传手册或短视频形式的介绍。如今数字化工具使得临床试验更加高效，上述方法可以集成于数字化平台中，实现为每一个临床试验量身定制的数据体系。

进入试验阶段，受试者之间有可能会相互交流治疗体会或信息，从而影响或改变受试者的主观判断，导致安慰剂效应或者反安慰剂效应的产生，因此应尽可能避免此类情况的发生。例如，同一个研究中心应尽量避免在同一天安排多位受试者，或者错开多位受试者在同一天的访视时间段等。

试验终点的评估：试验随访中，面对有些受试者可能会提出的"疼痛明显缓解，是药物起效?"等暗示性问题，研究医生需保持中立的态度，可通过解释双盲设计的意义，在消除受试者疑虑的同时，也告诫受试者不要盲目猜测自己正在使用的是活性试验用药还是安慰剂，从而避免安慰剂效应的产生。从既往经验来看，在临床试验开展之初或进行过程中，提供神经系统药物试验针对安慰剂效应的系统培训，包括有效的沟通方法或结构性对话工具以及量表的统一化培训等，是非常有必要的。另外，神经心理评估对临床试验的挑战也不容忽视。过多冗长的量表会增强安慰剂效应，因此，笔者建议尽量采用精简的量表及简化随访流程，并同时关注量表评估者的前后一致。

综上所述，如何合理设置安慰剂、把控安慰剂效应对试验设计及执行的影响，是值得工业界尤其是中枢神经系统药物研发领域需要长期关注和探讨的问题。从试验设计、流程、统计等各个方面不断总结经验，从而实现以更优化的方案更好地服务于临床药物的开发。（作者单位：精鼎医药）