真实世界研究发展前景广阔

发布日期：2022-05-09 阅读次数：11923 来源：中国医药报

摘要：

  基于儿童药物临床研究的难度，用真实世界数据（RWD）产生真实世界证据（RWE）来补充研究儿童药临床开发和注册申报，有望缩短药物研发周期、降低临床研究成本。除儿童用药外，真实世界研究（RWS）还有很多其他的应用场景。正确认识和充分利用好RWD、RWE、RWS，对加速新药研发意义重大。

数据治理是重要一环

  实际上，无论是在国际还是国内学术舞台，RWS都属于新生事物，仍处在探索期。近几年，在经历短暂迷茫期后，我们对RWS的认知越来越理性，在设计方法学上也摸索出了一些规律。在我国，不管是RWS的行业关注度、学术活跃度，还是政策支持的力度，都有了显著提升。

  2021年4月，国家药监局药品审评中心发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），明确了RWE适用性评价的两个阶段：第一阶段是从数据的可及性、伦理合规、代表性、关键变量的完整性、样本量和源数据活动状态等维度，对源数据进行初步评价和选择，判断其是否满足临床研究方案的基本分析要求；第二阶段是评价数据的相关性、可靠性，及采用或拟采用数据的治理机制，评估经治理的数据是否适用于产生RWE。经过评估、治理且适用的数据再用来开展RWS。

  值得注意的是，大部分学者认为，数据的适用性评价只需开展一次。而在实际研究过程中，适用性评价是不断重复的过程，始终要基于研究目的和证据用途进行评估，直至这些数据能产生解决问题的RWE。

  这在一定程度上反映了数据治理环节的繁杂。以提取数据为例，提取方式是用人工采集还是光学采集？如何保证数据的安全性、真实性、完整性及可溯源？哪些数据需要脱敏？提取后的数据存储模型如何设计？参与人员如何分工授权？这些问题，都需要制定详细的标准操作流程（SOP），并对各级角色进行培训。

  对此，《指导原则》也对数据质量控制进行了明确。电子病历是关键数据源，为保证数据准确性和真实性，应有病历质控标准以满足分析要求。来源于门诊的疾病描述、诊断及其用药信息，需要有相关证据链佐证。对于录入过程中的任何修改，需要有负责人的确认和签名，并提供修改原因，确保留下完整的稽查轨迹。在数据提取时，还需评估和确立提取字段，制定相应的核查规则和数据库架构。在保障数据准确性与完整性上，应制定系统质控和人工质控计划，对关键变量进行全面的核查和源文件调阅，并抽样核查其他变量。

  《指导原则》的出台对RWS提出了更明确的数据治理要求。针对不同疾病，RWS应建立不同的数据治理模型。从通用模型来看，需要完成从提取、清洗、转化、传输和存储及质量管理、控制的数据治理闭环过程，以临床研究场景需求为导向，实现从“采”到“用”的近科研级治理。

RWS应用场景将更加丰富

  RWS有几个常见的分类维度。从研究数据获取的时间节点来看，可以分为回顾性研究和前瞻性研究；根据研究设计方法不同，可以分为观察性研究、干预性研究、比较性研究、外部对照臂研究等；根据不同的统计学设计，可以分为描述性研究、横断面研究、病例对照研究和队列研究；从药物类别来看，包括中药、化药及生物免疫制品研究，尤其是生物免疫制品，由于新产品较多，成为RWS的热点类别。

  RWS的应用场景较为丰富。在药物全生命周期，RWS既可以参与上市前临床研究，又可以参与药物上市后临床研究。在药物研发阶段，RWS产生的RWE可作为随机对照试验（RCT）的协同证据，也可以成为独立证据。例如，在药物同质化较严重的治疗领域，合理的对照药选择是RCT设计的关键，可以通过多臂RWS来确定最合适的对照药物；在双盲状态下开展的RCT，可以通过RWS作为外部对照或历史对照，实现提前预知和判断RCT的研究结论，帮助新药有机会更快地获得监管机构批准。

  此外，对罕见病患者和儿童患者等特殊人群开展RCT时会面临较多困难与挑战，常常难以进行或进展缓慢。如何利用RWS等新的研究方法获得此类特殊人群的临床疗效和安全证据，是值得监管部门、产业界和学术界深入交流和探讨的问题。2020年8月，国家药监局药审中心发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，在方法学上赋予儿童药RWS更多的应用空间。

  近年来，在新版《中华人民共和国药品管理法》倡导的药物全生命周期管理理念下，药物获批上市逐渐成为探索药物临床价值的起点，药物上市后各类医学证据的完善、补充和升级，使得RWS有了更多用武之地。例如，通过附条件批准上市的药品，上市后需要补充更多的研究证据证明其安全性和有效性，以保障药品使用安全，并能够回答监管机构的问题。再如，根据新《药品注册管理办法》相关规定，药品批准文号的有效期为5年，有效期届满需再生产的药品，需申请再注册并提交上市后临床应用总结数据。此时，申请人可以借助RWS提供药品再注册时所需的RWD和RWE。RWS还可帮助申请人更高效地完成新药上市后的安全监测，并为再注册做好资料提交准备。药品安全监测是再注册的必要条件之一，并不是“可做可不做”，而是“必须做”。

  在药物上市后，RWS可以回答在RCT里未被解决的科学问题，如扩大样本量后的疗效和安全评估、新的用法用量、新的联合用药方案、完善和修订说明书等。

  RWS还被用于监管决策、定位产品优势、挖掘新的干预方法、升级循证依据、实现市场拓展，以及基于用药特征的患者画像分析等。随着监管机构、产业界和学术界对RWS的认知越来越深入，它的应用场景会更加丰富，其在参与和管理药物生命周期过程中的深度和意义，也将得到更多验证。当然，RWS应用场景的广泛化，并不意味着RCT大势已去。我们应更理性、科学地看待RCT和RWS之间的关系，两者不能相互取代，而是各有优势、互为补充。选择RWS还是RCT，主要取决于哪种研究方法能更科学地回答医学问题。

医疗数据管理理念更新迭代

  RWS是一种研究环境、研究方法和研究过程。通过RWS把RWD转换成RWE后，这些来自真实世界的证据才有可能在各种场景中发挥主体作用。只有依托数据，才能形成证据。

  在“互联网+”的时代背景下，医疗数据公司应运而生。早期的医疗数据公司由技术人员主导，偏重于借助技术手段实现数据的量级积累，我们称之为“互联网+医疗数据”阶段。随着行业发展及对医疗大数据认知的不断深入，医疗大数据公司更注重医疗数据的价值和应用，培养了更多既懂医疗数据，又了解技术语言，同时具备临床研究思维的复合型人才。于是，大数据公司过渡到了“医疗数据+互联网”阶段。与“互联网+医疗数据”阶段相比，表面上看仅仅是词汇顺序的调换，但医疗数据管理理念的更新迭代已悄然发生。RWS是一项结合医学、药学、数据、技术、统计等多专业的复杂工作，在一定程度上将推动医疗数据公司发展。

  随着对医疗数据价值的不断挖掘与应用， RWS呈现出河出伏流的发展势头。然而，其发展所面临的挑战也不容忽视。

  一是数据来源和数据质量需进一步规范。RWD在被记录、采集、存储等流程中，缺少规范和标准严格的数据源头，在数据治理上需要耗费很高的时间成本与人力成本。此外，一些很重要的研究数据需要后补甚至遗漏缺失，也会影响RWS的规范性和完整性。

  二是多源异构数据对接问题待解决。RWD是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据，不同来源的数据结构和标准差异较大，这需要我们在多源异构数据对接及数据衍生计算、数据重构上探索一条更高效、精准的道路。

  三是RWS的科学性、严谨性有待进一步提高。RWS是一个需要满足多重需求的研究方法，要求同时具备科学性、政策性和探索性。在这一过程中，设计更合理的研究方案，更规范地执行研究方案，更严谨地开展统计分析，保障研究证据的真实性、科学性、合规性、合理性及可解释性等，都需进一步加强。

  未来，RWS应用场景将更加丰富，对RWS的认知也将更全面。以往我们认为RWS不能参与以药品注册为目的的临床研究，但随着监管政策的开放和完善，RWS在注册临床研究中也能发挥积极作用；以往我们还认为RWS不应该被干预，收集到什么数据就分析什么数据，但随着国际研究者的经验分享及国内研究者的不断探索，我们发现，只要不偏离真实的诊疗环境，RWS可以进行必要的干预。随着各类指导原则的落地及欧美等国家和地区RWS的经验输出，加上方法学和大数据技术的日趋完善，未来RWS必将发挥出更大的价值。

相关链接——明晰“真实世界”三大核心概念

  真实世界数据

  真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。我国真实世界数据的来源按功能类型主要可分为医院信息系统数据、医保支付数据、登记研究数据、药品安全性主动监测、自然人群队列数据等。

  从数据来源看，相较于随机对照试验数据，真实世界数据在大多数情况下缺乏记录、采集、存储等流程的严格质量控制，会造成数据不完整、关键变量缺失、记录不准确等问题，这些数据质量上的缺陷，会极大地影响后续的数据治理和应用，甚至会影响数据的可追溯性，研究者也难以发现其中的问题并进行核对和修正。由于患者病程、就诊地点以及时间和空间等因素的变化，可能导致患者疾病状态及相关因素等信息的缺失，为临床研究疾病状态及结局的系统性评价带来挑战。选择性的数据收集，特别是登记研究数据，是导致研究结果偏倚的潜在风险。

  由于各种真实世界数据来源相对独立和封闭、数据管理系统种类繁多、数据存储分散且数据标准不一致、数据横向整合和交换存在困难，造成数据碎片化和信息孤岛现象突出。对于电子病历数据，由于其高度敏感性，该系统一般封闭管理，对它们的利用可能会受到一定限制。电子病历还可能因

  文字类型的主观性描述和记录人差异，而影响对临床结局的客观评价。此外，在缺乏统一标准的情况下，数据类型较为多样，既有结构化数据，也有文本、图片、视频等非结构化和半结构化数据，在数据记录、采集、存储的过程中，也会导致数据的冗余和重复，进而造成数据处理难度加大。

  真实世界证据

  真实世界证据是指通过对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或者实用临床试验等干预性研究获得的证据。并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。真实世界证据应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。

  真实世界研究

  真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。

  ——摘编自《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》