中国创新药“出海”遭遇监管挑战

发布日期：2022-04-18 阅读次数：10998 来源：中国医药报

摘要：

编者按

北京时间2022年2月10日，4万多人在线观看信达生物PD-1单抗药物达伯舒的美国肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议直播，医药行业对于中国创新药“出海”之路高度关注。

本文结合近些年来国际社会在药物研发领域的新共识以及新探索，对创新药国际化道路上临床研究数据适用性问题进行梳理和分析，以期对未来创新药物研发以及海外上市提供参考。

□ 周磊 张蕊

北京时间2022年2月10日晚11点，ODAC以在线方式召开会议，就信达生物的PD-1单抗药物达伯舒针对非鳞状非小细胞肺癌的新药上市申请进行了公开讨论。与其说会议的焦点是中国临床研究数据对于美国人群的适用性问题，不如说ODAC会议希望通过这种方式在公众视野下阐述FDA的新药审评规则，并试图建立新的规则。

需要注意的是，ODAC一般以会议讨论的方式，就药品的安全性、有效性等存在争议的问题，为美国食品药品管理局（FDA）提供专业性意见，其意见会影响新药的审批过程，FDA作决策时大多会采纳相应的意见；但ODAC对FDA并没有法律约束力，FDA并非一定要采纳ODAC的意见。此次会议上，我们可以看出ODAC基于《美国联邦法规》第21卷（Code of Federal Regulations，21 CFR）采纳单一海外研究数据以及其适用性问题的进一步理解。以下就此次ODAC会议中涉及的几个关于国际临床研究的问题分别阐述。

美国CFR对于单一海外临床试验

数据的接受要求

根据21 CFR part312，在满足一定前提条件下，FDA接受一项设计良好、进行良好的海外临床研究，作为批准药物上市申请的支持。这些前提条件包括：临床试验依照良好的临床试验质量管理规范（good clinical practice， GCP）进行（包括符合对于遵守伦理的要求）；如果FDA认为有必要，可以通过现场检查来验证研究数据。

21 CFR part314进一步规定了仅基于符合美国上市许可标准的海外临床数据的申请批准条件：海外数据适用于美国人口以及美国医学实践；研究必须由公认具有能力的临床研究人员进行；海外数据在不需要FDA进行现场检查的情况下被认为是有效的，如果FDA认为有必要检查，FDA可以通过现场检查或其他适当方式来验证研究数据。FDA同时为该法规的适用提供了较大的弹性空间，明确了FDA将根据药物的性质和所考虑的数据以灵活的方式适用该政策。也就是说，在仅提供海外临床数据在美国进行上市申请的情况下，FDA具有较大的自由裁量权。同时，FDA也鼓励申请人在申请前征询FDA的意见。

从此次ODAC会前资料以及会议上的讨论可以看出，双方花了较多时间针对本申请中的海外数据是否适用于美国人口以及美国医学实践进行了讨论。重点包括：ODAC认为受试人群无法代表美国的种族多样性，提出“接受不反映美国人口多样性的单一国家外国数据，挑战了行业对患者公平和纳入代表性不足人群的广泛承诺”；以及试验设计与美国现有的医疗标准之间的差距，应以总生存期（Overall Survival，OS）而非实际所采用的无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）作为终点。

虽然双方就研究人员的资质以及中国的《2016年度药品检查报告》中的数据问题进行了一些讨论，但是就本申请中的临床试验数据的有效性以及真实性没有提出异议。

ICH E5和ICH E17如何适用

与适用性问题相关的另一个延伸性话题是，ODAC认为，申请人需要根据ICH E17的要求进行国际多地区/多中心临床试验（MRCT），ICH E5不是一个理想的方法，可能导致申请人需要花费较多的费用以及较长的时间。

ICH E5即《E5（R1）：接受国外临床试验数据的种族因素》，ICH E17即《E17：多区域临床试验计划与设计的一般原则》。国家药监局于2019年11月12日发布公告，自公告之日起适用ICH E5和ICH E17。

ICH E5制定于1998年，提供了协调和发展的策略，在尽可能减少重复临床研究和为使病人受益迅速提供药物的同时，充分考虑种族因素的影响：国外临床资料可能符合新地区的要求时，推荐采用国外临床资料。但ICH E5同时提及，一旦临床资料符合新地区的管理要求，这些资料是否可以被采纳取决于新地区的人群沿用，如果管理当局关注在新地区人群种族因素可能改变药物的安全有效性时，申请人必须在新地区获得一定数量的临床资料以使得临床资料在两地之间可以延用和跨越，比如被设计成桥接试验（bridging study）。

从我国的监管路径来看，根据《国家药品监督管理局关于发布接受药品境外临床试验数据的技术指导原则的通告》，境外临床试验数据应支持有效性和安全性评价，药品注册申请人应考虑符合中国药品注册管理要求，在对完整临床试验数据包分析的基础上，对关键临床试验数据进行评价，以确证研究药物的有效性；遵循ICH关于接受国外临床资料的种族影响因素（E5）要求，分析中国亚组与总体人群的一致性，以支持境外临床试验结果外推至中国人群。

相对于E5（R1）的较早形成，ICH于2014年6月启动了多地区临床试验(E17)指导原则的起草工作，并于2016年6月形成初稿。经过讨论后，最终于2017年11月通过《E17：多区域临床试验计划与设计的一般原则》。该指导原则主要阐述了多区域临床试验（MRCT）的整体规划和设计的总体原则，以提高MRCT在全球监管机构中的认可度，增强MRCT在全球注册申报过程中的可接受性。与之同步，2015年1月30日，国家药监部门发布了《国际多中心药物临床试验指南(试行)》，明确申办者要根据早期研究数据、种族敏感性分析和不同监管机构的要求，确定在全球不同区域间应采用的临床试验方式。

对于ICH E17以及ICH E5的规则适用，ODAC在会议中提出，桥接试验无法解决有关的普遍性问题，从20世纪90年代后期到2017年之间ICH的演变已经表明了国际监管机构不再认为桥接试验是一种理想的方法，为了提高药物开发效率同步在全球获得批准，建议采取国际多地区/多中心临床试验，且针对目前递交的各申请，FDA采用ICH E17来进行审评。同时，考虑到FDA的检查和数据验证范围有限的问题，FDA会更加倾向于强调国际多地区/多中心临床试验。

因此，如果某个创新药希望可以在全球或在多个国家或地区上市，可能需要尽早与各地的药品监管部门沟通，并进行国际多地区/多中心临床试验布局。

FDA药品上市许可批准先例

从FDA审批的先例来看，2017年FDA批准了治疗渐冻症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）的药物Radicava （依达拉奉）上市。从FDA公布的信息来看，FDA根据对368名ALS患者进行的三项临床试验的证据批准了Radicava上市，这些试验均在日本进行。FDA亦明确了所有患者均为亚裔，因此无法确定不同种族对Radicava的反应差异。据悉，美国在该领域多年来没有新药上市，治疗手段停滞不前，FDA主动邀请企业进行上市申请并完成了加速批准。

其他可以参考借鉴的案例当属百济神州的BTK抑制剂泽布替尼获FDA加速批准。泽布替尼的最终获批是基于两项临床试验的有效性数据：一为在中国开展的单臂Ⅱ期临床研究BGB-3111-206，一为在澳大利亚开展的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验BGB-3111-AU-003。

资料显示，虽然泽布替尼获批主要基于中国的研究数据，但在澳大利亚进行的BGB-3111-AU-003研究不只证明了泽布替尼在更多人群中疗效不错，还起到了桥接的作用。原因是在澳大利亚的临床试验中入组的很多患者为高加索人种，在这个人群中同样看到了很好的疗效和安全性。

监管口径以及全球发展趋势

如本文开头所述，基于FDA具有较大的自由裁量权，除了与FDA之间的正式征询，创新药研发公司还可以从ODAC/FDA官员公开发表的讲话以及文章中寻求ODAC/FDA的监管口径和态度。同时，可以预见到的创新药研发以及销售的全球发展趋势，也从一定方面给创新药进阶同时带来机遇和挑战。

（一）FDA的弹性监管

据观察，FDA肿瘤卓越中心主任Pazdur从2019年AACR年会到此次ODAC开会前的2022年2月期间，态度发生了较大的转变。2022年2月4日，其在发表的“Importing oncology trials from China,a bridge over troubled waters”一文中，在讨论依据单一国家临床试验数据问题时提及：对于确定该等数据的可接受性及其对于新人群的普适性方面，监管的灵活程度应当与药物的创新相平衡。比如是否有已经获批的产品，或者该类疾病是否在亚洲更常见，特别举例肝细胞癌或鼻咽癌。文章似在暗示：对于该类药品即使仅有单一国家或地区的临床试验数据，为了满足美国的医疗需求，也会有更高的接受度；或者可以解读为，如果是美国尚无上市药物的适应症或罕见病领域，仅有中国数据也可能会有较高的获批几率。

（二）对于Me-Better 和First-in-class药物的青睐

药物上市的根本目的是解决患者的需求，药物研发应以患者需求为核心，以临床价值为导向已经逐渐成为普遍共识。2017年FDA发布了以患者为核心的药物研发指导原则的制定计划，计划发布四项指南。2021年11月，国家药监局药品审评中心也发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，对创新药研发提出了更高的要求，不仅要做Me-Too，更需要致力于Me-Better 和First-in-class药物研发，在业内外引起广泛讨论。

2021年12月，在《新英格兰医学》杂志上的一篇题为“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”的文章中，FDA评论称，整个行业十分混乱，全球范围内免疫检查点抑制剂（Checkpoint Inhibitor）类药物的快速扩张缺乏协调，造成了极大的医疗资源浪费。从这个层面来看，此次ODAC会议中针对非劣效性研究的讨论环节，也有投赞成票的委员提出“不确定批准这种药物的紧迫性的理由” 的论点，意在暗示市场上的相同或类似产品较多，没有批准该等产品的紧迫性，所以也不用考虑临床试验需要做多久。基于此，也有行业专家预测，出于临床资源和竞争格局的考虑，FDA会对PD-1单抗药物的审批收紧。如果继续开发临床优势有限的Me-Too类药物，需要大规模的资金投入开展符合各国监管要求的MRCT。

这可能预示着未来Me-Too药物的研发投入和要求会更高，也需要更紧密地跟随，否则将面临试验方案无法获得FDA认可的情况。而对于解决“未被满足临床需求”的药物申请，FDA可能会给予更高的监管灵活性，也就是说Me-Better和First-in-class的药物研发将更受青睐。

（三）价格因素

新一轮医药卫生体制改革以来，我国采取一系列措施降低药品价格，政策红利正在惠及更多百姓。虽然价格因素不是ODAC会议讨论的焦点，但是此次ODAC会议中委员对于价格问题的论述值得细细品味。

投反对票的委员表示其不认为已经有了过多的抗癌药物，如果真的过多，就会看到价格下跌，而实际上并没有。

因此，ODAC虽然明确了FDA在作出监管决策时不考虑花费或药品价格，但FDA最终审批时是否会从一定层面上考虑到药品价格，或从药品价格降低可能带来的市场反馈出发影响到最终审批结果，还须静待观察。

结语

此次ODAC会议对未来中国创新药出海具有一定的影响，这点对行业各参与方都具有提示意义。但此次事件并不一定是针对大范围以及适用于未来所有中国创新药的结果，也不一定是FDA对于中国创新药企关门的态度信号。在有限的医疗资源下，除了更好地协调统筹药品研发方向，各国都在考虑推动临床数据互认，促进发展多国平行审查计划，以期以更高效的方式推动药品上市，真正达到以临床价值和以患者需求为导向的药物研发。